Presente e futuro della genetica medica: obiettivi e ricerca, diagnostica avanzata e consulenza

La genetica medica è la disciplina che si occupa di studiare le malattie che riconoscono come causa, almeno in parte, variazioni a livello del DNA e le modalità di trasmissione di queste malattie. È una disciplina tipicamente trasversale, poiché le patologie ereditarie sono presenti nella maggior parte delle branche specialistiche della medicina, ed è un campo in continua espansione, che ha implicazioni sulla pratica medica da prima del concepimento sino a tutta l’età adulta. Inoltre, è un ambito nel quale l’attività clinica, dalla diagnosi all’assistenza, si confonde facilmente con la ricerca scientifica.
In misura sempre maggiore, il medico di medicina generale, il medico specialista, l’infermiere, lo psicologo e l’assistente sociale sono coinvolti in percorsi assistenziali che si avvalgono della genetica nella gestione dei loro pazienti, per cui è fondamentale che ci sia una diffusione delle conoscenze di base a essa relative. Allo stesso tempo, ascoltiamo e leggiamo frequentemente notizie riguardanti scoperte nell’ambito della genetica sui giornali, in TV e online. Il dibattito sull’impatto delle informazioni genetiche di ogni individuo è aperto e molte persone si interrogano sulla possibilità che tali informazioni contribuiscano a un reale miglioramento della salute e del benessere dell’uomo. La conoscenza di alcuni concetti di base, che devono poter essere utilizzati da tutti i professionisti che si occupano di salute, ma non solo, può senz’altro facilitare il dibattito.


La consulenza

È il momento in cui un medico specialista in genetica (o altro personale specializzato) incontra il paziente e/o i suoi familiari. Per definizione, è un processo di comunicazione che si occupa delle problematiche legate alla presenza o al rischio di ricorrenza di una malattia ereditaria in un individuo o in una famiglia. Lo scopo della consulenza è determinare il rischio genetico, dopo aver stabilito una diagnosi, per mezzo di appropriati studi clinici e di laboratorio. Le informazioni che ne derivano sono, quindi, esposte in modo per quanto possibile comprensibile al paziente, al fine di metterlo nella condizione di compiere scelte informate e consapevoli. Le persone possono essere indirizzate alla consulenza per molte ragioni. La formazione culturale del medico curante e le necessità del paziente o della famiglia influenzano l’invio a un centro di genetica. Inoltre, considerazioni etiche, sociali e legali possono essere importanti nel determinare la necessità di affidarsi all’attenzione del genetista medico.

Malattie rare non diagnosticate

Le patologie di origine genetica, a oggi descritte, sono più di 6000 e, ciò nonostante, il riconoscimento di nuove condizioni è in aumento. Pur se singolarmente rare, nel loro insieme potrebbero interessare fino al 10% della popolazione. Si tratta di condizioni, che possono essere isolate o variamente associate tra loro, caratterizzate da:
• malformazioni congenite;
• difetti di crescita e/o dello sviluppo psicomotorio;
• alterazioni degli organi di senso.
Quasi ogni branca della medicina riconosce, nel proprio ambito, rare patologie ereditarie, ad esempio le piastrinopenie familiari in ematologia e le atassie spino-cerebellari in neurologia.
Per identificare la causa genetica alla base delle patologie rare, esistono indagini che possiamo definire “di primo livello”, quali il cariotipo (analisi cromosomica standard) e lo studio del gene FMR1, associato alla cosiddetta Sindrome dell’X-Fragile, per i pazienti (soprattutto maschi) con ritardo dello sviluppo cognitivo. Già da alcuni anni, nei pazienti con ritardo cognitivo associato o meno ad altre problematiche cliniche, è diventata di primo livello un’altra analisi, il CGH-array, dall’acronimo inglese “Comparative Genomic Hybridization”, che ha in buona parte sostituito l’analisi del cariotipo. Questa metodica, che si avvale di metodologie proprie della genetica molecolare, permette di identificare la presenza di sbilanciamenti cromosomici (delezioni – perdita di materiale cromosomico, o duplicazioni – acquisizione di materiale), con una risoluzione diagnostica ben superiore rispetto all’analisi del cariotipo. Questa indagine da sola permette di identificare la causa in circa il 15-20% dei piccoli pazienti con problematiche cliniche complesse e non facilmente inquadrabili in una condizione già nota.


Analisi del gene

Quando la presentazione clinica è suggestiva per una patologia genetica specifica, è possibile effettuare l’analisi del gene (o più geni, qualora correlati) che ne sottende la causa. In molte situazioni, d’altro canto, ottenere una definizione molecolare non è affatto semplice: talvolta si è di fronte a condizioni ancora non descritte, o la cui causa non è ancora stata individuata, o infine a malattie note, ma difficili da riconoscere poiché le manifestazioni sono atipiche. In questi casi, si può accedere, quasi esclusivamente utilizzando fondi di ricerca, a tecniche di sequenziamento massivo parallelo (next generation sequencing). Con tali metodiche, possono essere analizzate in un unico esperimento vaste porzioni di DNA, come ad esempio l’esoma, termine che indica la porzione codificante di gran parte dei geni noti. Purtroppo, anche applicando queste nuove metodiche, in più della metà dei pazienti non si raggiunge ancora una diagnosi definitiva. La ricerca riveste un ruolo fondamentale per riuscire a implementare gli strumenti diagnostici e dare una risposta ai pazienti e alle loro famiglie. Identificare la patologia significa, infatti, poter fornire informazioni sul monitoraggio clinico-strumentale più adeguato, sull’evoluzione, sulle possibilità terapeutiche e sui rischi di ricorrenza per le successive gravidanze dei genitori e di altri familiari.


La genetica in diagnosi prenatale

La consulenza genetica prenatale ha lo scopo di definire il rischio di patologia nel feto in considerazione di una serie di fattori, in particolare nel caso di:
• familiarità per patologia genetica (o presunta tale);
• risultato positivo ad un test di screening;
• riscontro di anomalie anatomiche del feto nel corso di una delle ecografie che vengono effettuate di routine, durante la gravidanza.
La presenza all’anamnesi familiare (raccolta di informazioni cliniche sui familiari) di malformazioni congenite, ritardo psicomotorio o condizioni genetiche (accertate o sospette), solleva spesso preoccupazioni per quanto riguarda i possibili rischi di trasmissione. Quanto più chiaramente si identificano le patologie presenti in famiglia, tanto più precisa risulterà la valutazione del rischio di ricorrenza e la possibilità di avviare accertamenti specifici. In tante situazioni, fortunatamente, i rischi sono estremamente bassi e non è necessario effettuare alcuna analisi.


I test di screening

Sono indagini che valutano se una gravidanza sia a rischio per determinate patologie. Ovviamente, il riscontro di un rischio “alto” pone l’indicazione a effettuare approfondimenti che siano, auspicabilmente, dirimenti.
Oggi disponiamo fondamentalmente di due test di screening:
• il test combinato;
• il test del DNA fetale su sangue circolante.
Il test combinato viene eseguito nel primo trimestre ed è proposto a tutte le donne in gravidanza, almeno nella regione Emilia-Romagna. Stima un rischio delle più comuni anomalie cromosomiche, in particolare la trisomia 21 (che causa la sindrome di Down) sulla base di parametri biochimici (dosaggio della β-hCG libera e della PAPP-A) ed ecografici (misurazione della translucenza nucale).
Il test su DNA fetale circolante nel sangue materno (Non Invasive Prenatal Testing – NIPT) non è ancora disponibile all’interno del Sistema Sanitario Nazionale (SSN), ma è il test di screening di ultima generazione. Si può eseguire a partire dalla decima settimana di gestazione quando, nel circolo sanguigno materno, è possibile già reperire una quantità di DNA fetale sufficiente per stimare un rischio per le principali anomalie cromosomiche, come nel caso del test combinato. La NIPT può essere estesa anche alla ricerca di patologie da “microdelezioni/microduplicazioni” cromosomiche (perdita o acquisizione di “piccole” porzioni di materiale cromosomico). In generale, un limite di questo test può essere rappresentato dalla bassa percentuale di DNA fetale in circolo, che si può riscontrare in un 2-3% dei casi, soprattutto in presenza di un indice di massa corporea aumentato, di patologie autoimmuni materne o patologie placentari.
In ogni caso, un test di screening con risultato “ad alto rischio” o il riscontro di anomalie ecografiche pone indicazione a eseguire la determinazione del cariotipo fetale, che permette di confermare o escludere un’anomalia cromosomica. L’analisi può essere effettuata tramite villocentesi (11-13 settimana) o amniocentesi (16-18 settimana). Nel caso di un alto rischio emerso al NIPT si predilige come test diagnostico l’amniocentesi. Il cariotipo è in grado di identificare le anomalie di numero e/o struttura dei cromosomi di un individuo, nel nostro caso del feto.
L’analisi del cariotipo ha però dei limiti, poiché la risoluzione non è molto elevata per quanto riguarda le alterazioni della struttura dei cromosomi. Pertanto, in situazioni particolari, come ad esempio un marcato aumento della translucenza nucale o in presenza di malformazioni fetali isolate, si propone un’indagine più approfondita, il CGH-Array, a cui abbiamo già fatto cenno a proposito della diagnosi delle malattie rare. Il risultato di questo test può presentare delle difficoltà interpretative e verrà, comunque, discusso con la coppia in sede di consulenza genetica.


Il futuro della genetica

Gli sviluppi tecnologici nelle metodologie di analisi del DNA stanno permettendo di superare il primo scoglio che molti pazienti con patologie rare e le loro famiglie si trovano ad affrontare: la possibilità di ottenere una diagnosi precisa e definitiva. Le difficoltà non sono del tutto superate, ma su questo punto si può essere ottimisti. I costi per l’esecuzione di un esoma si stanno riducendo in modo drastico, le possibilità di accesso diventano di conseguenza più semplici e, per i pazienti in cui ancora non si arriva a una diagnosi, dovrebbe presto rendersi disponibile un esame con un livello di completezza ancora superiore, il genoma. Con questo termine si indica l’analisi della sequenza dell’intero DNA di un individuo.
Naturalmente, la diagnosi non è una conclusione, anzi rappresenta in un certo senso il punto di partenza. La possibilità di curare le malattie genetiche è ancora, in molti casi, un orizzonte lontano. Ci sono, però, alcuni esempi che fanno ben sperare per il futuro. La conoscenza dei meccanismi molecolari alla base dell’atrofia muscolare spinale (una patologia genetica che causa debolezza muscolare e perdita progressiva del movimento), ha favorito lo sviluppo di un farmaco molto promettente, che ha superato le prove cliniche ed è stato recentemente raccomandato per l’immissione in commercio dall’Agenzia Europea dei Medicinali. Anche per la fibrosi cistica, una delle patologie genetiche più frequenti nella popolazione europea, sono entrati in commercio dei farmaci sviluppati sulla base delle conoscenze relative al meccanismo della patologia. Questi sono alcuni esempi, e non dimentichiamo che per numerose patologie genetiche secondarie a deficit enzimatici sono disponibili terapie enzimatiche sostitutive. Infine, le speranze maggiori sono riposte nella nuova tecnica di “editing genetico”, CRISPR/Cas9, messa a punto pochi anni fa, ma che si è rivelata efficace per “tagliare e ricucire” il DNA in modo relativamente semplice ed economico. Nonostante il nobile intento, l’applicazione agli esseri umani di queste tecniche ha implicazioni etiche profonde, soprattutto se la “correzione” interviene sulla linea germinale, per cui le modifiche al DNA verrebbero ereditate dai figli.
Le sfide aperte sono, comunque, innumerevoli e potranno essere affrontate grazie al contributo dei tanti specialisti che si occupano con passione e sacrificio di patologie rare.


La genetica oncologica

I tumori sono una delle principali cause di malattia nella nostra popolazione; nella maggioranza dei casi, essi riconoscono una genesi multifattoriale, vale a dire che non sono imputabili a una sola causa specifica, ma a un insieme di concause (fattori costituzionali e fattori ambientali), la natura e il contributo delle quali è ancora in parte sconosciuto e non determinabile. In una minoranza dei pazienti oncologici (5-10% circa) vi è, invece, un difetto genetico, generalmente ereditato da un genitore, che rappresenta la causa principale dell’insorgenza della malattia.
Le forme ereditarie di tumore sono contraddistinte dalla presenza, nella famiglia, di più individui con tumori dello stesso tipo (o di tipi diversi, ma noti per essere geneticamente correlati) con più generazioni colpite. Altre caratteristiche che possono fare sospettare una predisposizione ereditaria sono un’età d’insorgenza molto più giovane rispetto all’età media di comparsa di quel tipo di tumore, oppure caratteristiche isto-patologiche peculiari.
La consulenza genetica oncologica trova indicazione nei casi in cui le peculiarità sopra descritte facciano sospettare una predisposizione ereditaria ai tumori, ed è diretta all’intera famiglia. Si inizia valutando l’eventuale presenza di un difetto genetico nel paziente e si finisce con il definire il rischio oncologico e le misure di sorveglianza più appropriate anche per gli altri familiari.
In generale, per quanto concerne tale attività all’interno del Policlinico di Sant’Orsola, la consulenza genetica oncologica viene richiesta alla UO di Genetica Medica dai medici specialisti della provincia di Bologna per i pazienti con una sospetta forma ereditaria di tumore. Esistono specifici criteri di accesso e percorsi diagnostici e assistenziali stabiliti a livello regionale per diverse forme di tumore ereditario. In particolare, è attivo un programma regionale di definizione del rischio di tumore al seno per le donne con familiarità per tale malattia, che viene attivato mediante una prima scheda di valutazione. Tale scheda è sistematicamente utilizzata per tutte le donne che accedono allo screening mammografico, ma è a disposizione anche dei medici di medicina generale e specialisti per le donne che per età o altri motivi non siano seguite dallo screening.


Il gruppo dei professionisti medici della U.O. di Genetica Medica dell’AOU di Bologna Policlinico di Sant’Orsola assieme ai medici in formazione specialistica: Daniela Turchetti, Giovanni Innella, Claudio Graziano, Enrico Ambrosini, Marco Seri, Simone Sarman, Francesca Montanari, Maria Giovanna Tedesco, Mina Grippa, Antonia Tranchina, Giulia Severi, Giovanna Sartor. Non presenti in questa fotografia: Amira Elmakky, Sara Miccoli, Eva Pompilii – (Bologna)

 

 

 

 


Testo raccolto da Silvia Colombini